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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
福建屏南“三驾马车”跑出经济发展加速度******
（新春走基层）福建屏南“三驾马车”跑出经济发展加速度
中新网宁德2月4日电 (叶茂 甘叶斌)地处福建东北部的山区县——宁德市屏南县，用绿色工业、高山农业、文旅康养“三驾马车”拉动经济逆势上扬。
数据统计，2022年屏南县实现地区生产总值125.89亿元，同比增长17.3%，增速居全市第一；规模以上工业增加值、农林牧渔业总产值、社会消费品零售总额三项指标增速均居全市第一，其中规模以上工业增加值连续14个月增速超过100%；批发和零售业销售额、一般公共预算收入、地方一般公共预算收入、城镇居民人均可支配收入四项指标增速均居全市山区县第一。
屏南溪角洋工业园区。 王志凌 摄连日来，在屏南县溪角洋工业园区新入驻重点企业——屏南润能新材料科技有限公司内，工作人员有条不紊地作业，安装调试、零件打磨；重点项目施工现场，起重机挥舞着巨臂，运输车来往穿梭，施工人员有序作业……
该企业项目负责人说，一期厂房项目建设已完成，正在安装调试生产设备，为投产做好准备，“项目建成满产后，预计可实现年产值10亿元。”
绿色工业，正成为山城屏南经济发展的新引擎。围绕打造“闽东北一流的山区绿色工业基地”，屏南县加快溪角洋工业园区、甘棠板式家具产业园区、漈头工业园区基础设施建设，积极承接宁德锂电新能源、新能源汽车等绿色产业配套项目落地，加快推动传统产业转型升级，并加大招商引资力度，积极兑现助企纾困政策。
在建中的屏南县体育中心。 叶陈芬 摄随着节后人员返岗、项目建设动工、企业复工复产，屏南县也同步下沉“企业专班”，为企业解决存在的困难和迫切需求，当好复工复产“护航人”。
“节前已主动了解企业放假开工时间，做到心中有数，同时对企业在复工复产、人员招聘和业务拓展方面能帮尽帮。”屏南县工业园区管委会负责人陈抑非说，县里积极推进工业结构优化，加快传统制造业绿色改造步伐，培育壮大全绿色产业链。
绿色工业迈大步，高山农业生机盎然，提速乡村振兴。在屏南县千亩高山花卉产业园的温室大棚内，一支支金黄的文心兰竞相绽放、轻盈飘逸，状若飞翔的金色蝴蝶，令人赏心悦目。花农抢抓时间，忙着管护、包装、外运花卉，销往北京、上海、广州、昆明等地。
屏南高山花卉产业园区工人在培育文心兰。 屏南县融媒体中心 供图“屏南海拔高，气候、生态条件好，很适合培育高品质文心兰。”入驻园区的福建名仕花田园艺有限公司负责人余朝晖说，春节花卉消费热潮拉动，屏南花卉产业迎来“春暖花开”。
“醉美北墘”斗酒大赛现场。 屏南县融媒体中心 供图地处高海拔、低纬度的屏南县，紫外线强，昼夜温差大，十分适合种植花卉。近年来，屏南县将高山花卉产业作为支柱产业打造，强化招商引资和要素保障，推动高山花卉产业强势崛起。目前，全县拥有花卉苗木种植面积11205亩，花卉苗木企业40多家，2022年花卉全产业链产值逾4.6亿元。
一“花”独放不是春，“三产”齐开春满园。屏南县依托资源优势，大力发展“一乡一业”“一村一品”，因地制宜重点发展茶叶、水产、食用菌、水果、蔬菜、中药材、畜禽、林竹花卉及旅游等特色产业。2022年，屏南县实现农林牧渔业总产值30.42亿元，同比增长8.6%；城镇居民人均可支配收入35530元，同比增长5.9%。
当地官方表示，围绕打造“全省一流的高山农业基地”的目标，在抓好农产品稳产保供的基础上，聚焦一二三产融合发展、新技术新业态新模式融合创新、产业链供应链价值链融合壮大(三产三新三链)，做优做强特色产业。
文旅融合再发力，绘就最美“诗和远方”。今年春节期间，一场别开生面的“醉美北墘”斗酒大赛在屏南县代溪镇北墘村黄酒文化广场上演。现场，各家各户的北墘黄酒“齐聚一堂”，行业工作者和黄酒爱好者通过品尝来辨别黄酒的种类、年份、质量，醇醇酒香夹着乡愁从山村氤氲升腾。
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作为福建首个国家绿色旅游示范基地，屏南加强自然生态、古镇古村、特色农业、红色文化等资源整合，构建以“白水洋·鸳鸯溪”为核心，双溪、龙潭、仙山牧场等为支点的“1+N”多元融合发展格局，推动旅游经济全产业链延伸，着力打造“全国一流的乡村文旅康养基地”。
屏南官方表示，该县将深入实施“深学争优、敢为争先、实干争效”行动，围绕“建设县强民富生态美的山区发展一流县”目标，全面推动“三个一流”产业发展，争当山区县发展排头兵。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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